综述：生态与公共卫生交叉视角下的候鸟：全球关键抗菌药物耐药基因的传播机制

　　综述：生态与公共卫生交叉视角下的候鸟：全球关键抗菌药物耐药基因的传播机制

　　抗菌药物耐药性（AMR）是当前全球公共卫生领域的重大威胁，候鸟作为意外但关键的生态参与者，在其传播生态学中扮演双重角色——既是耐药菌的储存宿主，也是长距离传播的媒介。本综述首次系统整合了候鸟在全球范围内传播世界卫生组织定义的“关键优先级”抗菌药物耐药基因（AR

　　抗菌药物耐药性（AMR）是当前全球公共卫生领域的重大威胁，候鸟作为意外但关键的生态参与者，在其传播生态学中扮演双重角色——既是耐药菌的储存宿主，也是长距离传播的媒介。本综述首次系统整合了候鸟在全球范围内传播世界卫生组织定义的“关键优先级”抗菌药物耐药基因（ARGs）的证据，涵盖超广谱β-内酰胺酶编码基因blaCTX-M、碳青霉烯酶编码基因blaNDM与blaKPC、黏菌素耐药基因mcr-1及替加环素耐药基因tet(X4)。研究人员提出三步因果假说：受污染停歇地获取耐药菌、迁徙过程中的持续定植、在远端接收栖息地排出活菌。进一步，研究制定了区分真正传播媒介物种、哨兵物种与储存宿主的操作标准：媒介物种需在多个迁徙节点纵向检测到可存活菌株的排出证据；储存宿主表现为不依赖迁徙的持续定植；哨兵物种则为短暂、局部获得的污染。该标准为将分子耐药决定簇与全球迁徙廊道连通性关联提供了框架。与既往多局限于局部或区域描述的研究不同，本综述首次跨所有主要迁徙廊道开展结构化比较综合，揭示食腐鸟类类群及与人类活动污染源的邻近程度是AMR流行率的核心决定因素，而非迁徙廊道的地理属性。此外，研究重点关注移动遗传元件（MGEs）如质粒复制子类型的作用，评估禽源分离株中MGEs与临床环境中MGEs的同源性，发现IncI2、IncX4和IncFII复制子在两类环境中存在显著重叠。基于此，研究人员指出系统比较禽源与临床MGE谱是亟待填补的关键研究空白，因其介导的水平基因转移可进一步放大耐药传播风险。通过整合亚洲、欧洲、美洲及澳大利亚多区域的已发表数据，本综述呼吁建立基于迁徙廊道的三级监测框架：明确目标物种（鸥属Larus spp.、鹭属Ardea spp.、雁属Anser spp.）、采样季节（繁殖后迁徙期）、最小样本量（每站点每季节≥50份）、优先耐药标志物（blaCTX-M、mcr-1、blaNDM）及依托WHONET、东亚-澳大利西亚迁飞区伙伴关系（EAAFP）、迁徙物种公约（CMS）的国际数据共享机制。这些进展推动该领域从描述性记录转向基于机制、可操作的同一健康（One Health）框架，以管理野生动物-环境界面的AMR问题。

　　抗菌药物耐药性（AMR）是与细菌共进化的古老现象，但近几十年抗菌药物的广泛不合理使用加速了其在全球的扩散。尽管部分国家通过抗菌药物管理计划取得进展，AMR仍是重大的同一健康威胁，2021年导致全球约471万死亡病例，其中114万例直接归因于耐药感染。世界卫生组织警示“后抗生素时代”可能来临，常见细菌感染或将难以治疗。人类与候鸟历经数千年共存并共享共生菌群，但工业化、全球化、气候变化、集约化农业、城市化及栖息地破坏等因素打破了这一平衡。候鸟虽未直接接触抗菌药物，却可通过环境污染及与人类改造生态系统的密切接触获得AMR细菌。研究显示，埃及迁徙鸟类携带的产mcr-1大肠杆菌与环境水体分离株基因相似度达100%，证实野生动物可作为人源AMR细菌及耐药基因的储存宿主与潜在媒介。在污水处理厂觅食的候鸟比在低污染区域觅食的个体携带更多耐药基因，重金属如铜、锌、汞等可通过共选择作用与耐药基因共同富集于质粒等移动遗传元件上。人类活动干扰了鸟类传统迁徙模式，加剧了人与鸟类的接触，候鸟通过摄入含耐药菌或抗生素残留的污染水、土壤或食物被动获得AMR，重金属等环境污染物进一步通过共选择效应放大这一过程。候鸟的迁徙特性使其能将ARGs快速传播至广阔地理区域，作为储存宿主和传播者，其携带的耐药菌可随粪便排出污染环境。现有监测体系的缺失导致部分地区在抗菌药物管理成效显著的情况下仍出现耐药菌散发病例，忽视野生动物监测已成为国家和全球AMR防控的关键盲区。研究人员提出可证伪的三步因果链假说：候鸟在受人为污染的停歇地获取耐药菌；通过迁徙诱导的免疫抑制维持活菌定植；在远端生态适宜栖息地排出菌株并实现向易感宿主的传播。目前证据主要支持第一步的污染点获取，第二步的迁徙期持留证据有限，第三步的下游传播对人类临床结局的影响证据最为匮乏，是领域最紧迫的研究缺口。

　　迁徙廊道涵盖候鸟从繁殖地到越冬地的完整年度活动范围及所有中途停歇地与觅食点，目前《迁徙野生动物物种保护公约》（CMS）认定全球存在九大主要迁徙廊道。中国地处东亚-澳大利西亚、中亚、西亚-东非三大国际迁徙廊道交汇处，叠加国内认定的西太平洋迁徙廊道，成为全球候鸟迁徙的关键汇聚区。迁徙廊道的流行病学意义不仅在于地理跨度，更在于沿线多样的环境暴露机会：靠近集约化农业、水产养殖区及污水处理厂的停歇点是鸟类接触抗菌药耐药菌（ARB）和ARGs的关键界面。东亚-澳大利西亚迁徙廊道拥有全球最高的物种多样性，支持超过5000万只候鸟迁徙，黄海滩涂作为勺嘴鹬、小青脚鹬等物种的关键补给站，因邻近集约化水产养殖与农业径流成为高风险暴露区。中亚迁徙廊道连接青藏高原与南亚，斑头雁、黑颈鹤等物种通过与 livestock 接触实现跨生态系统AMR基因交换。西亚-东非迁徙廊道上，大滨鹬、远东杓鹬等鸻鹬类直接在潮间带与水产养殖池塘觅食，形成粪便介导的跨海岸与海洋环境耐药传播路径。类似模式也存在于东大西洋、黑海/地中海等其他迁徙廊道，显示AMR热点与迁徙路线的全球重叠并非亚洲特有现象。

　　研究人员提出操作性定义以规范禽源AMR数据解读：哨兵物种指AMR携带状态反映周边环境耐药负荷但不参与传播的物种，证据阈值为单时间点检出，无运动或排出相关数据；储存宿主指跨季节或跨区域持续维持AMR细菌的物种，证据阈值为≥2次采样或跨季节纵向检出，且通过全基因组测序（WGS）确认相同菌株或质粒；媒介物种指主动将AMR细菌从源生境转移至地理隔离的接收生境并实现新宿主传播的物种，最低证据阈值包括源点检出、迁徙后或目的地检出系统发育关联的菌株（WGS显示SNP差异≤5）、目的地活菌排出证据，理想情况下还需流行病学关联证实 onward 传播。现有文献多数仅提供哨兵水平证据，鸥类在北太西洋与太平洋迁徙廊道存在储存宿主水平证据，而满足所有标准的媒介水平证据仅见于富兰克林氏鸥携带bla

　　迁徙本身的生理变化是AMR传播的关键驱动因素。长距离飞行伴随糖皮质激素升高与能量分配权衡导致的免疫抑制，降低免疫监视能力，可能延长停歇地获得的ARB肠道定植时间，提高存活至目的地的概率。迁徙过程中肠道菌群组成随禁食与暴食阶段发生动态变化，改变肠道转运时间与微生物互作，可能促进ARGs在鸟肠内的持留与水平转移。此外，迁徙应激可增加泄殖腔排菌率，放大停歇地的环境污染。实证研究显示，富兰克林氏鸥在智利与加拿大间迁徙携带的产ESBL大肠杆菌与两地临床分离株基因型高度相似；瑞典银鸥携带的耐药沙门氏菌可追溯至西欧与西南欧来源；甚至北极等偏远环境也存在源于多大陆候鸟迁徙的耐药菌株。自1975年首次报道野鸽携带氯霉素耐药大肠杆菌以来，涉及物种已扩展至雀形目、鸥类、鸠鸽类、鸭雁类、鸬鹚及猛禽等，显示禽源AMR携带是分类学广泛且全球分布的现象。多重廊道在共享停歇点的汇聚、迁徙生理对细菌持留与排出的增强作用，以及临床相关耐药决定簇的洲际移动证据，共同强化了候鸟作为全球AMR危机媒介的角色。中国作为四大廊道交汇区的特殊性凸显了该区域的研究价值，但污染停歇环境、迁徙免疫调节与长距离扩散等机制在所有迁徙系统中均发挥作用。

　　候鸟AMR的普遍性受生态与人为驱动因素共同影响，这些因素通过环境压力、鸟类生态及人类活动介导。研究人员将其分为两大相互关联的类别：一是人为活动与环境暴露，包括废水、农业径流、垃圾填埋场等导致的栖息地污染，以及重金属、杀生物剂的共选择作用；还包括集约化畜禽与水产养殖、高密度人口区的生境共享带来的直接接触机会。二是鸟类固有生态学与物种特异性风险，涵盖迁徙路线与停歇地质量（将鸟类导向污染景观）、社会行为与集群密度（调控传播效率）、高风险食性（如食腐、游禽）等特征。关键生理因素包括迁徙应激增加细菌定植易感性，促进耐药菌株建立。两类因素并非独立，而是协同介导AMR在禽群中的出现与传播：人为压力创造富含抗菌剂残留与耐药菌的选择性环境，而候鸟的固有生态特征则促进这些元素的获取、维持与长距离扩散。例如，污染停歇地增加暴露概率，而长途飞行的生理应激增强耐药菌株的定植与持留。因此，候鸟不仅是污染环境中AMR的被动受体，更是整合、放大并跨地理隔离生态系统再分配耐药因子的动态生物媒介。

　　全球范围内候鸟中AMR流行率呈上升趋势，不同物种与区域的差异显著。西班牙研究显示白鹳比银鸥携带更多耐多药大肠杆菌；亚洲候鸟ARGs流行模式受区域抗菌药物使用实践、环境污染压力及迁徙廊道连通性的共同影响。中国与巴基斯坦的多项研究在鸿雁、鸬鹚、渔鸥、针尾鸭、红嘴鸥、蛎鹬、白枕鹤、苍鹭、黑天鹅、绿头鸭、乌鸦、岩鸽、达乌里寒鸦、鸳鸯、白鹩、骨顶鸡等物种中检出耐头孢菌素、碳青霉烯类、黏菌素及替加环素的耐多药菌株，包括空肠弯曲杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等。沙特阿拉伯研究显示驻留与迁徙鸟类分离的肠杆菌科中，65%为高毒力耐多药菌株，部分对7类以上抗菌药物耐药。埃及研究则发现55株大肠杆菌与30株沙门氏菌中，66%-96%对世卫组织定义的重要抗菌药物耐药。欧洲多国研究显示，波兰候鸟大肠杆菌包含ST131、ST10等全球流行序列型，部分对黏菌素耐药；德国与蒙古的猛禽中产ESBL大肠杆菌流行率分别为13.8%与10.8%，且序列型与人和动物源分离株高度重叠，揭示候鸟与人为耐药循环的密切关联。候鸟可携带大肠杆菌、单核细胞增生李斯特菌、葡萄球菌、沙门氏菌、弯曲杆菌等多种耐药菌，但其肠道微生物组的动态变化特征仍需深入解析。

　　核心科学问题在于禽源分离株携带的移动遗传元件（MGEs）是否与临床或畜禽环境中的一致，以判断是直接跨物种传播还是独立环境获得。现有数据显示，IncI2与IncX4是禽源大肠杆菌携带mcr-1的最常见质粒复制子，与东亚、欧洲人源及动物源mcr-1阳性分离株的特征一致。巴基斯坦骨顶鸡ST354大肠杆菌携带的IncI2质粒与中国人群、犬源分离株高度同源，强烈提示水平基因转移的发生。产ESBL质粒方面，欧洲多种候鸟中检出的IncF、IncI1、IncK、IncN复制子与同区域临床及畜禽分离株高度重叠。巴基斯坦家鸦ST4388大肠杆菌携带的IncFII型质粒上的tet(X4)基因，与中国家禽及人源分离株中的IncFII-tet(X4)质粒结构同源。但目前无法进行系统的MGE-宿主关联统计比较，原因包括：复制子分型未在各研究中统一实施；仅少数禽源分离株获得完整质粒序列；极少研究包含同地点同期的人或畜禽对照样本。因此，系统比较禽源与临床质粒复制子谱，利用公共数据库匹配元数据，是明确候鸟是耐药放大器还是被动指示者的高优先级研究方向。

　　受方法学异质性限制（采样方法、表型确证标准、分母定义不一），无法进行严格的荟萃分析。研究人员采用结构化叙述综合，按三个预设效应修饰因子组织结果：迁徙廊道/地理区域、鸟类类群（鸥/食腐类vs猛禽vs鸻鹬类vs游禽）、人为压力（距污水处理厂、垃圾填埋场、农业排水的邻近度）。产ESBL大肠杆菌流行率显示：城市或垃圾填埋场附近的食腐鸥类最高（西班牙约50%-68%，智利

　　50%，阿拉斯加近垃圾填埋场16%-38%），偏远地区猛禽显著更低（德国/蒙古10%-14%）。同一廊道内，污染与原始停歇点的流行率差异可达2-5倍。MGE相关基因方面，mcr-1流行率普遍低于ESBL（单项研究0.09%-7.3%），tet(X4)检出率极低（多数研究

　　β-内酰胺类抗生素中，超广谱β-内酰胺酶（ESBL）与AmpC β-内酰胺酶的快速出现显著降低其疗效。TEM、SHV、CTX-M型ESBL及CMY-2家族AmpC酶在临床与兽医领域广泛分布。野生动物中，阿拉斯加鸥类粪便分离的大肠杆菌16%携带bla

　　型ST131大肠杆菌在临床、兽医及野生动物中均广泛报道，显示其在人-动物-环境间的共享。2006年葡萄牙首次在猛禽、鹿等野生动物中检出产ESBL大肠杆菌，目前已在六大洲野生动物中发现，涉80余种物种，候鸟是最常见携带者。非洲以bla

　　次之。研究显示68%鸥类肠道携带产ESBL或AmpC肠杆菌科，其流行率是人类的3倍，且菌株基因型与人群及水源分离株高度相似，证实水源是人鸟ARG传播的重要途径。除鸥类外，鸭雁类、鸬鹚等游禽也广泛携带产ESBL大肠杆菌。富兰克林氏鸥中bla

　　流行率上升，推测与其迁徙习性相关——该克隆在北美kaiyun人群常见而在智利罕见。SHV与TEM型ESBL也在候鸟中检出。相比大肠杆菌，禽源产ESBL肺炎克雷伯菌研究较少，阿尔及利亚、澳大利亚、巴西均有相关报道，菌株与人源分离株高度同源。跨物种克隆的相似性提示ESBL菌株的种间传播潜力，而插入序列、质粒等MGE介导的水平基因转移是全球扩散的核心机制。荷兰研究在多种候鸟中检出携带ESBL（CTX-M）与AmpC（CMY-2）的IncHI2、IncF、IncN等多类型质粒。食腐的乌鸦因取食医疗废物，产ESBL肠杆菌科携带率达59%，其中95%携带bla

　　碳青霉烯类作为临床最后一线β-内酰胺类药物，未在兽医领域批准使用，但其有效性正受碳青霉烯酶降解作用的威胁。新德里金属β-内酰胺酶（NDM）已发现16种变体，在全球人医、食品、伴侣动物及自然环境中广泛分布。医院废物是碳青霉烯酶产肠杆菌科（CPE）的重要环境污染源，未经处理的污水可将CPE扩散至水生环境，候鸟在此过程中充当载体。相比ESBL，CPE在野生动物尤其是候鸟中检出率极低。首例报道来自德国黑鸢，1株沙门氏菌携带bla

　　基因，位于180 kb的IncA/C型接合质粒上，推测经黑鸢迁徙路线从东南亚传入欧洲，后续质粒比对证实了该假设。后续欧洲研究在黄腿鸥、普通鵟中检出bla

　　等碳青霉烯酶基因。西班牙巴塞罗那研究显示，2株黄腿鸥大肠杆菌共携带bla

　　，基因结构与中国、西班牙人群分离株一致。阿拉斯加鸥类中检出7株携带bla

　　阳性株属于ST410，该克隆在全球同一健康环境中广泛分布。另检出4株高度相关的染色体bla

　　阳性ST38大肠杆菌，该克隆与蒙古、阿尔及利亚候鸟及人群尿路感染、菌血症相关，进一步证实候鸟的洲际传播作用。澳大利亚银鸥中首次报道禽源细菌携带bla

　　型碳青霉烯酶。尽管候鸟中碳青霉烯耐药发生率远低于临床，但其作为ARG跨环境-人传播的媒介，公共卫生意义重大。

　　黏菌素作为食品动物常用药物及人医感染最后防线年中国首次报道质粒介导的mcr-1基因后，已在食品动物、人群、环境及伴侣动物中广泛检出。质粒介导的黏菌素耐药是当前AMR流行病学焦点，而候鸟作为其全球传播的储存宿主与媒介作用亟待重视。近期意大利北部湿地绿翅鸭中检出mcr-2、mcr-3、mcr-4基因。中国东南沿海滩涂的弯嘴滨鹬中，2.17%大肠杆菌携带mcr-1，部分共携带bla

　　，菌株ST1011与华南猪场、鸭场分离株同源，ST48菌株同时携带tet(X4)，mcr-1位于ISAPl1元件上。广东珠颈斑鸠中7.3%大肠杆菌携带mcr-1，分布于19种ST型，位于IncX4、Incl2、IncP质粒上。巴基斯坦首次报道野生候鸟（骨顶鸡）携带质粒介导的mcr-1，位于63 kb IncI2质粒，ST354型菌株与中国人群、犬源分离株高度同源，提示跨宿主传播风险。立陶宛银鸥中检出的mcr-1基因与首次报道的SHP45质粒序列完全一致。尽管总体流行率低，但跨大洲的克隆传播与基因同源性证实候鸟在mcr-1全球扩散中的关键作用，亟需加强监测与防控。

　　替加环素是继黏菌素、碳青霉烯耐药后的最后防线药物，但可移动tet(X3)与tet(X4)基因的发现威胁其临床价值。候鸟作为ARGs跨群落传播的关键媒介，其替加环素耐药相关研究极少。2021年南亚首次报道家鸦携带tet(X4)基因，位于100 kb IncFII质粒上，流行率0.09%。中国宏基因组研究在2份野鸟粪便中检出tet(X3)。中国苍鹭分离的三株大肠杆菌携带tet(X4)，分别位于质粒与染色体上，对新型四环素类药物高水平耐药。后续大样本筛查显示，1.4%候鸟大肠杆菌携带tet(X4)，位于多种杂交接合质粒上，对替加环素MIC值达16-32 μg/mL。这些证据证实候鸟可作为tet(X)基因跨细菌群落、跨边界传播的媒介，需纳入常规监测体系。

　　候鸟独特的生态学特征、长距离移动及跨洲际生境接触，使得AMR管理面临特殊挑战。野生动物尤其是候鸟，通过农业径流、污水排放、垃圾填埋场、水产养殖区及城市环境，频繁暴露于人为来源的抗菌药物与耐药菌，成为AMR的关键环境储存库与放大器。鸟类环志结合流行病学监测网络可揭示候鸟在AMR病原体传播中的作用，但系统性监测仍受限于大规模跨季节、跨物种、跨区域采样及高级实验室分析的需求，导致对ARGs在禽群内及跨生态系统的传播动力学、持留与扩增机制认知不足。抗菌药物管理是另一核心挑战：候鸟虽不直接接受抗菌药物治疗，但全球食用动物抗菌药物使用量的预期增长，将通过未充分处理的废物加剧环境耐药污染，在停歇期对候鸟产生选择性压力。同一健康框架下，除抗菌药物外，杀生物剂与重金属暴露是新兴挑战：氯己定、三氯生及重金属在农业与工业中广泛使用，可在鸟类频繁活动的生境持久残留，诱导交叉耐药。气候变化与人类活动通过改变鸟类行为、迁徙路线，迫使其依赖人为改造景观，进一步增加污染暴露风险。野生动物救助与康复若缺乏规范的抗菌药物使用指南与停药期规定，可能导致耐药菌随放归个体重新引入环境。此外，耐药菌在候鸟体内的定植动力学差异显著，部分菌株短期携带，部分长期持留，其获得、携带与排出时长尚不明确，部分菌株可作为 livestock 与人群的耐药病原储存库。瑞典、美国的研究均发现野生鸥类、雁类与人群、家畜携带基因型完全相同的产ESBL大肠杆菌，证实共享环境储库与跨物种传播潜力。综上，候鸟AMR是环境与人為因素复杂互作的结果，亟需协调的同一健康策略，整合野生动物、环境、兽医与临床监测，建立基于迁徙廊道的层级监测框架以应对挑战。

　　本综述阐明候鸟在全球AMR传播中的关键作用，其作为耐药基因与病原体的储存宿主与长距离载体，通过迁徙廊道加速耐药菌株跨生态系统与洲际扩散。AMR在候鸟中的流行率存在地理差异，与人为污染负荷高度相关。目前尚缺乏针对性的候鸟AMR缓解策略，有效途径需从源头控制环境耐药污染，包括改进抗菌药物管理、强化废物管理及整合监测。协调的同一健康方法是限制人-动物-环境界面AMR传播、保障公共卫生与生态系统完整性的核心。

　　研究提出按可行性梯度设计的三级监测框架，适用于高收入与资源有限地区。第一级为哨点监测（最低可行方案）：目标物种聚焦 landfill、污水处理厂周边的鸥属Larus spp.，水产养殖区的鹭属Ardea spp.、鸬鹚属Phalacrocorax spp.，农业湿地的鹳属Ciconia spp.、雁属Anser spp.等大型食腐与游禽类群，此类物种AMR负担高，采样效益显著。采样季节设定为北半球9-11月、南半球3-5月的秋季繁殖后迁徙期（种群混合度高，易携带远端菌株），辅以春季迁徙前采样作为基线参考。每站点每季节采集不少于50份泄殖腔拭子，通过PCR初筛bla

　　、tet(X4)等关键耐药标志物。第二级为增强基因组监测：对一级监测获得的耐药分离株进行全基因组测序，解析基因组特征并与同一健康环境下的现势分离株进行系统发育比较。第三级为整合生态追踪：将AMR监测与个体GPS追踪结合，评估迁徙路径与停歇点特征的直接关联，提供个体水平的长期实时数据，以验证第二章定义的媒介水平传播。该层级资源需求高，但对从相关性研究转向机制性传播风险评估至关kaiyun重要。为实现国际协调，AMR数据应上传至WHONET，基因组序列及包含地理坐标、物种、采样日期的元数据应提交至NCBI/ENA。迁徙路径同步可依托东亚-澳大利西亚迁飞区伙伴关系（EAAFP）、非洲-欧亚水鸟协定（AEWA）及迁徙物种公约（CMS）现有框架。中低收入国家可采用“中心-辐射”模式，由WHO合作中心等区域参考实验室提供确证检测与测序支持，落实一级监测。基于当前AMR流行数据，东亚-澳大利西亚迁徙廊道因物种多样性最高、水产养殖暴露密集，应作为优先监测区，其次为东大西洋、黑海/地中海及太平洋美洲迁徙廊道，这些区域分别面临碳青霉烯耐药、产ESBL鸥类等高风险压力，是洲际耐药交换的关键节点。